Actualidad en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer

El Alzheimer es una enfermedad más cercana de lo que creemos, pues se estima que una de cada dos personas tiene una relación directa o indirecta con ella. Lo cierto es que todos hemos escuchado hablar sobre ella, incluso a algunos nos ha tocado conocerla de cerca. Es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente y la principal causa de demencia. 

Según la OMS, se registran cada año cerca de 8-10 millones de nuevos casos, y estimándose que esta patología alcance los 82 millones en 2030 y 152 millones de personas en 2050, por lo que se le considera una verdadera enfermedad pandémica del siglo XXI.

Su principal rasgo clínico es la aparición progresiva de deterioro cognitivo y funcional, así como de cambios conductuales. Dicho proceso puede comenzar décadas antes del debut clínico, a excepción de algunas formas genéticamente determinadas que se manifiestan precozmente. Se ha demostrado su asociación con el acúmulo de péptido β-amiloide extracelular y Tau hiperfosforilada intracelular en el cerebro como principales características anatomopatológicas. Teniendo en cuenta esto es que cobra importancia los numerosos esfuerzos de los científicos por encontrar una cura que, actualmente no existe, y también para de alguna forma frenar el curso de la enfermedad; en este punto con algunos logros muy discretos.

Hasta junio del 2021 solo existían 4 fármacos en el mercado aprobados para el tratamiento de la enfermedad, los cuales son: los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEI) y los antagonistas de los receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR). En los AChEI se incluyen el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Sin embargo, sus efectos son solo paliativos y su eficacia disminuye con el tiempo.

La inmunoterapia vino a ser una herramienta esperanzadora en el tratamiento, como lo refleja el gran número de ensayos clínicos que utilizan dicha estrategia terapéutica desde hace décadas, sin embargo, no fue hasta hace poco, en el 2021, que fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en Estados Unidos, el primer fármaco en ralentizar la enfermedad reduciendo el beta amiloide. Este fármaco llamado Aducanumab, comercializado por Adulhem, es el primer anticuerpo monoclonal aprobado y dirigido a la fisiopatología fundamental de la enfermedad pero no cura ni revierte la enfermedad. Es considerado controvertido e incluso cuenta con gran número de detractores, ya que los ensayos arrojaron resultados contradictorios con respecto a su eficacia, mostrando muchos efectos adversos, sobre todo hemorragias y encefalitis. 

No obstante, los científicos han continuado estudiando varios candidatos, de los cuales algunos ya han sido descartados mientras otros como el Lecanemab arrojan luz y esperanza. Este fármaco se comercializa con el nombre de Leqembi, con un costo aproximado de 26 500 dólares anuales. Fue aprobado por la FDA en enero del presente año. Esta molécula que se inyecta por vía intravenosa está diseñada para señalar las placas de proteína amiloide en el cerebro, que son un marcador de la enfermedad, y contribuir a su eliminación. En el ensayo Clarity participaron alrededor de 900 personas de entre 50 y 90 años con síntomas de alzhéimer temprano (problemas cognitivos y de memoria, pero sin necesidad de cuidadores). El Lecanemab mostró que el avance de la enfermedad en los pacientes tratados fue un 27% más lento. Ese porcentaje se traduce en que en los pacientes que tomaron el fármaco la enfermedad progresó seis meses más lento que en los que no lo tomaron durante el ensayo clínico, que duró 18 meses. O sea, su acción solo se limita a enlentecer la progresión de la enfermedad, no significa una cura; y como efecto secundario se ha observado que provoca una disminución del volumen cerebral. A pesar de que son los mejores resultados obtenidos por un medicamento contra el Alzhéimer desde hace décadas, su efecto es tan modesto que es posible que ni los enfermos ni los cuidadores lo noten. La clave estaría en si los efectos de este anticuerpo se mantienen en el tiempo, más allá de los 18 meses que duró el ensayo. Si es así, los beneficios de esta nueva droga serían más notables y reforzarían su uso. El Lecanemab no está exento de polémica debido a que muchos pacientes desarrollaron hemorragias cerebrales e inflamación del cerebro, registrándose que durante los ensayos clínicos murieron tres pacientes por hemorragias cerebrales, posiblemente debido al medicamento y su interacción con los anticoagulantes. Como dato curioso y alarmante también está el hecho de que resulta más peligroso para las personas con la mutación E4 en el gen APOE  y precisamente estas personas son las que más necesitarían el fármaco, pues esa mutación multiplica por cinco el riesgo de sufrir Alzheimer. Por ello un comité de expertos ha recomendado hacer una prueba genética a los pacientes antes de que tomen el fármaco para determinar si tienen esa mutación. También han recomendado excluir a las personas que tomen anticoagulantes, o informarles del riesgo que corren si deciden tomarlo. Los pacientes que inicien dicho tratamiento requieren un escáner, un análisis de proteína amiloide y dos resonancias magnéticas cada seis meses aproximadamente. 

Precisamente ayer 17 de julio, ha sido noticia la publicación, en la revista científica JAMA, de los resultados de un ensayo en fase 3 con el medicamento Donanemab, de la compañía farmacéutica Lilly. Según este estudio, el anticuerpo monoclonal ralentiza el deterioro cognitivo en un 35%, en comparación con placebo en pacientes con niveles de tau en el cerebro bajos - intermedios. También se ha comparado con el Adulhem y el Leqembi, encontrándose que elimina mejor las placas de amiloide y que reduce las concentraciones de Tau en la sangre, pero no en en zonas claves del cerebro. Aunque éste es otro fármaco prometedor aún no se encuentra aprobado su uso y requiere finalizar su estudio. Al igual que los otros dos medicamentos ya disponibles, el Donanemab ha mostrado efectos secundarios graves como encefalitis y microhemorragias. Al ser el tercer fármaco de éste tipo que se introdujera en el mercado supondría una competencia y claramente deberían disminuir el costo de los mismos.

Aunque quedan preguntas y desafíos por abordar, un largo camino por recorrer y realizar mayor número de investigaciones para obtener mejores avances en el tratamiento de la enfermedad, es indiscutible que los avances en el campo de la inmunología marcan un hito en la lucha contra el Alzheimer y es solo el capítulo inicial de una nueva era de terapias moleculares que podrían allanar el camino para futuros tratamientos innovadores.